Avances en el último año de la investigación en diabetes tipo 1de la Dra. Marta Vives-Pi

Martes, 3 Marzo, 2020

1. Introducción

La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) está causada por la destrucción de las células beta. Las causas de la autoinmunidad se desconocen, pero se sabe que la autoinmunidad es crónica. Para ayudara mantener las células beta y favorecer su regeneración o facilitar la aplicación de estrategias regenerativas, es imprescindible detener la autoinmunidad. En abril de 2017 participamos en el I Congreso de DiabetesCero y nuestro proyecto fué seleccionado para ser financiado.

2. Avances 2018-2019

Nuestro proyecto se centra en detener la autoinmunidad contra las células beta mediante nanopartículas diseñadas por nuestro grupo -llamadas liposomas- capaces de detener la autoinmunidad y prevenir la DMT1 en ratones. La terapia actúa sobre unas células del sistema inmunitario llamadas dendríticas, que 'desactivan' la autoinmunidad, re-educando al sistema inmunitario. El objetivo del proyecto era determinar el efecto de la inmunoterapia en células de pacientes pediátricos en distintas fases de la enfermedad e identificar nuevas moléculas relacionadas con dichas etapas (biomarcadores). En la anterior anualidad, se presentaron parte de los resultados del efecto de la inmunoterapia en células del sistema inmunitario de pacientes pediátricos con DMT1. Ahora presentamos los resultados completos de este estudio (apartado 2.2) así como los resultados sobre biomarcadores (apartado 2.3). Ambos objetivos pertenecen al proyecto financiado por DiabetesCero. Desde Enero de 2019 se cuenta con financiación del Instituto de Salud Carlos III para la ampliación de este segundo objetivo.

2.1 Pacientes

Se ha ampliado el número de pacientes que han participado en el estudio a través del Servicio de Pediatría del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona (Dra Marta Murillo y Dr Joan Bel), y se ha incluido un grupo de controles de edad y sexo relacionados. El estudio tiene la aprobación del comité Ético del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona.

2.2 Estudio nº 1

Efecto de la inmunoterapia. El estudio completo se ha publicado en la revista Frontiers in Immunology:

Rodriguez-Fernandez S, Murillo M, Villalba A, Perna-Barrull D, Cano-Sarabia M, Gomez-Muñoz L, Aguilera E, Maspoch D, Vazquez F, Bel J, Vives-Pi M. Impaired phagocytosis in dendritic cells from pediatric patients with type 1 diabetes does not hamper their tolerogenic potential. Frontiers in Immunology 10:2811, 2019. doi: 10.3389/fimmu.2019.02811. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02811/full

Se llevó a cabo un estudio de las distintas subpoblaciones de células dendríticas en 28 niños con DMT1 (79% niñas y 30% niños) y 10 controles (60% niñas y 40% niños) de edades entre los 3-15 años. Se demostró que algunos tipos de células dendríticas están alteradas cuantitativamente en los estadios iniciales de la enfermedad. El seguimiento a los dos años demuestra una recuperación del porcentaje y concentración de células dendríticas y sus subtipos (mieloides, plasmacitoides y CD11c-CD123-). Estos resultados se recogen en la Figura 1 (de Rodriguez- Fernández S et al. Front Immunol 2019). A continuación, se estudió la capacidad de estas células dendríticas para 'capturar' los liposomas (desarrollados por nuestro grupo) demostrando que las células dendríticas de los pacientes justo en el momento del diagnóstico (14 pacientes, 64% niñas y 36% niños) fagocitan más lentamente que los controles (11 donantes, 73% niñas y 27% niños), pero más rápido que los pacientes de mayor evolución de la DMT1 (19 pacientes, 63% niñas, 37% niños). En resumen, a mayor progreso de la DMT1, menor velocidad de fagocitosis.

Sin embargo, a pesar de su menor eficiencia de fagocitosis, las células dendríticas de los pacientes con DMT1 adquirían características tolerogénicas tras capturar los liposomas. Es decir, que el efecto in vitro de la inmunoterapia sobre las células dendríticas es inmunomodulador independientemente de la evolución de la enfermedad, de manera similar a lo observado en adultos. Estos resultados apoyan la capacidad de los liposomas para re-educar y corregir al sistema inmunitario en cualquier momento de la DMT1. Aunque hacen falta más estudios, los datos pueden ser de utilidad para el seguimiento inmunológico de los pacientes con DMT1 y también para su estratificación en futuros ensayos clínicos con inmunoterapias.

2.3. Estudio nº 2

Etapas de la enfermedad y biomarcadores. Desde hace años se sabe que la evolución del ataque autoinmunitario no es lineal y que hay etapas de menor agresividad que pueden correlacionar con un menor requerimiento de insulina y mayor bienestar del paciente. Es importante definir biomarcadores para conocer estas etapas desde el punto de vista inmunológico. Las distintas fases de la DMT1 afectan tanto al estado inmunológico como metabólico de la misma, pero en la actualidad no hay biomarcadores robustos para clasificar estas etapas. Este ha sido el objetivo de este estudio, recientemente publicado en la revista Translational Research.

Villalba A, Fonolleda M, Murillo M, Rodriguez-Fernandez S, Ampudia RM, Perna-Barrull D, Raina MB, Quirant- Sanchez B, Planas R, Teniente-Serra A, Bel J, Vives-Pi M. Partial remission and early stages of pediatric type 1 diabetes display immunoregulatory changes. A pilot study. Translational Res, 2019 Mar 15. 210:8-25, 2019. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2019.03.002

Para llevar a cabo este estudio, se han seleccionado 52 pacientes pediátricos con DMT1 (44% niñas y 56% niños) en distintas etapas de la enfermedad (inicio clínico, luna de miel, 1 año y 2 años) y 30 controles (79% niñas y 21% niños) todos con edades entre 4-14 años. Se identificó que la molécula TGF-beta –citocina que modula la respuesta inmunitaria y relacionada con la tolerancia inmunológica–disminuye durante la etapa de remisión parcial o luna de miel respecto a los valores del diagnóstico.

Al mismo tiempo, se ha confirmó el aumento de los niveles plasmáticos de betatrofina (molécula candidata de la memoria anterior) en pacientes pediátricos, durante los 18 meses siguientes al diagnóstico.

En cuanto a las alteraciones celulares en la sangre, se ha descrito la alteración de varios subtipos de linfocitos reguladores al diagnóstico de la DMT1 y en fases posteriores: El aumento de linfocitos T y B reguladores y células NK durante la progresión de la enfermedad, refleja las oscilaciones de la autoinmunidad y el intento de recuperar la tolerancia durante al inicio de la enfermedad. Los resultados se detallan en Villalba A et al, Transl Res 2019 y en la Tabla 1.

Estos biomarcadores pueden ayudarnos a mejorar el momento de intervención en los ensayos clínicos y a estratificar los pacientes. Además, los biomarcadores específicos de las etapas de la enfermedad pueden tener un carácter predictivo o pronóstico. Por estas razones es necesario identificar más biomarcadores en la fase de luna de miel y otras etapas de la DMT1.

2.4 Conclusiones

Hemos demostrado que la estrategia para detener la autoinmunidad en DMT1 (liposomas para inmunoterapia) es eficaz en células de pacientes pediátricos. Aunque la fagocitosis es más lenta en niños con DMT1, correlacionando con la duración de la enfermedad, la inmunoterapia iguales consecuencias en todos ellos, generando células dendríticas tolerogénicas con potencial para detener la autoinmunidad. Además, se han identificado biomarcadores de distintas etapas de la DMT1, que confirman las oscilaciones de la respuesta inmunitaria y que pueden contribuir a definir el momento óptimo de administración de futuras inmunoterapias.

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MUCHAS GRACIAS Dt0!
Badalona, 11 de febrero de 2020,

Marta Vives-Pi
Germans Trias i Pujol Research Institute (IGTP)
08916 Badalona